Лекарственные взаимодействия
Противопоказано одновременное применение с нижеперечисленными лекарственными препаратами
Амиодарон: одновременное применение с амиодароном может привести к замедлению метаболизма амиодарона и вызывать удлинение интервала QT. Одновременное применение препарата Фобос и амиодарона противопоказано (см раздел «Особые указания»).
Цизаприд: поступали сообщения о сердечно-сосудистых нарушениях, включая удлинение интервала QT у пациентов, которые одновременно получали флуконазол и цизаприд. Результаты контролируемого исследования показывают, что одновременное применение флуконазола в суточной дозе 200 мг и цизаприда по 20 мг четыре раза в день вызывает значительное увеличение концентрации в плазме цизаприда и удлинение интервала QT. Сопутствующее лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано.
Терфенадин: были проведены исследования взаимодействия и выявлено, что у пациентов, получающих азолы имидазола в сочетании с терфенадином развивались серьезные сердечные аритмии, связанные с удлинением интервала QTc. В одном исследовании с применением суточной дозы флуконазола 200 мг не отмечалось удлинения интервала QTc.
В другом исследовании с использованием суточной дозы флуконазола 400 мг и 800 мг было выявлено, что флуконазол в дозе 400 мг в сутки и более, при одновременном приеме, значительно повышает уровень в плазме крови терфенадина. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или более с терфенадином противопоказано. Применение флуконазола в дозах ниже 400 мг в день совместно с терфенадином следует тщательно контролировать.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом может снижать клиренс астемизола, а повышение концентрации в плазме крови астемизола может привести к удлинению интервала QT и редко к появлению жизнеугрожающей аритмии. Совместное применение препарата Фобос и астемизола противопоказано.
Пимозид: хотя данное взаимодействие не изучалось в естественных условиях или в пробирке, сопутствующее применение препарата Фобос с пимозидом может привести к замедлению метаболизма пимозида. Повышение концентрации Пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких проявлениях к жизнеугрожающей аритмии, в связи с чем совместное применение препарата Фобос и пимозида противопоказано.
Хинидин:хотя данное взаимодействие не изучалось в естественных условиях или в пробирке, одновременное применение препарата флуконазола с хинидином может привести к замедлению метаболизма хинидина, что в свою очередь может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях к проявлению аритмии. Одновременное применение препарата Фобос и хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинения интервала QT, трепетание/мерцание желудочков) и как следствие привести к внезапной смерти от остановки сердца. Совместное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Не рекомендовано одновременное применение следующих лекарственных препаратов
Галофантрин: флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за угнетающего эффекта на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола (препарата Фобос) и галофантрина может повысить риск кардиотоксичности (удлинения интервала QT, трепетания/мерцания) и как следствие внезапной смерти от остановки сердца. Такого сочетания следует избегать.
Одновременное применение лекарственных препаратов, требующее соблюдение мер предосторожности и при необходимости корректировки дозы препарата Фобос
Гидрохлоротиазид: одновременное применение гидрохлоротиазида и флуконазола повышает на 40% концентрацию флуконазолав плазме, однако это повышение не требует изменения дозировки препарата Фобосу пациентов, получающих одновременно диуретики.
Рифампицин: одновременное применение флуконазолаи рифампицина приводит к снижению AUC (площадь под кривой концентрация-время) на 25% и к 20% снижению периода полувыведения флуконазола. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, может потребоваться увеличение дозы препарата Фобос.
Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазолапри его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела после пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола (препарата Фобос).
Влияние препарата Фобосна другие лекарственные препараты
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4, кроме того он также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других препаратов, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с препаратом Фобос, поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за пациентами необходим тщательный контроль.
Альфентанил: при одновременной терапии с препаратом Фобоснаблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является угнетение флуконазоломфермента CYP3A4, в связи с чем, может потребоваться коррекция дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрация 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина может быть измерена в начале комбинированной терапии и через неделю после начала лечения. При необходимости, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.
Амфотерицин B: одновременное применение у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом флуконазолаи амфотерицина B, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C.
Albicans; никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcusneoformans; антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение полученных в этом исследовании результатов, не известно.
Антикоагулянты: флуконазол при одновременном применении с варфарином вызываетудлинение протромбинового времени на 12%. В постмаркетинговом исследовании, как и при применении других азольных противогрибковых препаратов, сообщалось об эпизодах кровотечений (гематом, кровотечений из носа, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены), связанных с удлинением протромбинового времени у больных, получавших флуконазол одновременно с варфарином, поэтому больным, принимающим антикоагулянты кумаринового ряда необходим тщательный контроль протромбинового времени (может также потребоваться коррекция дозы варфарина).
Бензодиазепины (короткого действия), т.е. мидазолам, триазолам: после перорального приема мидазолама, флуконазол вызывал существенное повышение концентрации мидазолама, проявляющееся в виде психомоторных эффектов. Одновременный пероральный прием флуконазола 200 мг и 7,5 мг мидазолама повышает AUC мидазолама в 3,7 раза, а его период полураспада в 2,2 раза.
При приеме флуконазола в ежедневной дозе 200 мг одновременно с пероральным приемом триазолама в дозе 0,25 мг, AUC триазолама повышался в 4,4 раза, а период полувыведения в 2,3 раза. Потенцирование и удлинение эффекта триазолама наблюдалось при его одновременном лечении с флуконазолом. При одновременном применении бензодиазепинов пациентами, получающими флуконазол, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов, пациенты должны находиться под надлежащим контролем.
Карбамазепин: флуконазолугнетает метаболизм карбамазепина и повышает на 30% концентрацию последнего в сыворотке крови. В связи с этим существует риск развития карбамазепиновой токсичности и может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации/эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазолможет значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов, поэтому в период лечения рекомендуется частый мониторинг побочного действия препаратов.
Целекоксиб: при одновременной терапии препаратом Фобос(200 мг в сутки) и целекоксибом в дозе 200 мг, отмечалось повышение Cmax целекоксиба на 68 %, AUC на 134%. Учитывая это, при одновременном применении препарата Фобос с целекоксибом, может потребоваться уменьшение в 2 раза дозы целекоксиба.
Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эта комбинация может быть использована только при строгом контроле уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Фентанил: отмечался один смертельный случай от интоксикации фентанилом из-за возможного развития взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Кроме того, на здоровых добровольцах было показано, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к угнетению дыхания, это следует учитывать и тщательно следить за пациентом для своевременного выявления признаков угнетения дыхания, может также потребоваться корректировка дозировки фентанила.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): в случае одновременного применения флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы (аторвастатин, симвастатин) метаболизирующихся посредством CYP3A4, или CYP2C9 (флувастатин), повышается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиза).
Если одновременная терапия этими препаратами необходима, пациент должен находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если отмечается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус и др.)
Циклоспорин: флуконазолзначительно повышает концентрацию в плазме и AUC циклоспорина. При одновременной терапии флуконазолом в дозе 200 мг в день и циклоспорина (2,7 мг/кг/сут) отмечалось 1,8-кратное увеличение AUC циклоспорина. Такое сочетание может применяться только в случае снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации в плазме крови.
Эверолимус: хотя данное взаимодействие не изучалось в естественных условиях или в пробирке, флуконазол может повышать сывороточные концентрации эверолимуса путем угнетения CYP3A4.
Сиролимус: флуконазолповышает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем угнетения метаболизма сиролимуса с участием ферментных систем CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может применяться, если проводится коррекция дозы сиролимуса в зависимости от показателей эффекта/концентрации.
Такролимус: за счет ингибирования метаболизма с участием CYP3A4 в кишечнике, флуконазол может до 5 раз повышать концентрацию перорального принятого такролимуса в сыворотке крови. В тех случаях, когда такролимус вводится внутривенно, существенных изменений фармакокинетики не наблюдалось (повышенные уровни такролимуса связаны с проявлениями его нефротоксичности). Дозу перорально вводимого такролимуса, в зависимости от его концентрации в крови, необходимо уменьшать.
Лозартан: флуконазолугнетает метаболизм лозартана и его активного метаболита (Е-31 74), отвечающего за антагонизм к рецепторам ангиотензина II, поэтому пациентам в период лечения необходимо постоянно контролировать артериальное давление.
Метадон: флуконазолповышает концентрацию метадона в сыворотке крови, поэтому может потребоваться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с флуконазолом (в сравнении с монотерапией флурбипрофеном). Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-( )-ибупрофена] были повышены на 15% и 82%, соответственно, когда флуконазолназначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг), в сравнении с монотерапией ибупрофеном.
Фобос может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг для раннего выявления нежелательных побочных действий и токсичности, связанной с НПВП, также может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин: флуконазол угнетает печеночный метаболизм фенитоина. Сопутствующее повторное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно, вызвало увеличение AUC24 фенитоина на 75% и C min на 128%. При совместном приеме, сывороточные уровни концентрации фенитоина следует контролировать, чтобы избежать проявлений токсичности.
Преднизолон: зарегистрирован случай длительного (после трансплантации печени), одновременного лечения преднизоном и флуконазолом, в результате которого после трех месяцев терапии, после отмены флуконазола, развилась острая недостаточность коры надпочечников. Прекращение приема флуконазола, предположительно вызвало повышение активности CYP3A4, которое привело к усилению метаболизма преднизолона.
Рифабутин: одновременное применение с флуконазоломприводит к повышению уровня рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазоли рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния пациентов, получающих одновременно препарат Фобос и рифабутин.
Саквинавир:за счет угнетения печеночного метаболизма саквинавира с участием CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50%. В случаях одновременного применения с препаратом Фобос, может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Сульфонилмочевина: при одновременном приеме, флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида). Рекомендуется частый контроль уровня глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.
Теофиллин: прием флуконазолав дозе 200 мг в течение 14 дней приводил к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих Фобоси теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина (при их появлении, в терапию следует внести корректировку).
Алкалоид Барвинка: флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.
Витамин А: имеется сообщение от пациента, получавшего комбинированную терапию с транс-ретиноевой кислотой (кислотной формой витамина А) и флуконазолом, у которого развился нежелательный побочный эффект, связанный с ЦНС (псевдоопухоль), который исчез после прекращения лечения флуконазолом. Эта комбинация может применяться, но следует иметь в виду возможность развития, связанных ЦНС нежелательных побочных эффектов.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 сутки, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% C1: 20%, 107%)
и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно. Уменьшение дозы и/или частоты приема вориконазола или флуконазола, которые позволяют устранить этот эффект не установлены. Рекомендуется проведение мониторинга для своевременного выявления нежелательных побочных эффектов, если вориконазол назначается после флуконазола.
Зидовудин: из-за снижения (приблизительно на 45%) клиренса зидовудина при пероральном приеме, флуконазолувеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Период полувыведения зидовудина удлиняется на 128% после комбинированной терапии с флуконазолом. Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина (в некоторых случаях может потребоваться уменьшение дозы зидовудина).
Азитромицин: не было обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином.
Пероральные контрацептивы: не отмечено существенного влияния на уровень гормонов флуконазола в дозе 50 мг, в то время как суточная доза 200 мг вызывает увеличение на 40% и 24%, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела. Таким образом, многократное применение препарата Фобосв таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.
Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, регулятором усиления трансмембранной проводимости при муковисцидозе, повышает его экспозицию в 3 раза, а его метаболита гидроксиметил- ивакафтора в 1.9 раз. Для пациентов, принимающих сопутствующую терапию умеренными ингибиторами CYP3A, такими как флуконазол и эритромицин рекомендуется уменьшение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в день.
Тофаситиниб: повышается воздействие при совместном приеме тофаситиниба с лекарственными препаратами, которые приводят к умеренному угнетению CYP3А4 и сильному угнетению CYP2С9 (флуконазол).
